实验室培养血液（红细胞）有着重要的现实意义，对于血液病患者而言则尤其如此，因为这意味着未来的血液病治疗有了更好的途径。 最近，英国正在进行的一项临床试验，引起了全世界的广泛关注：科学家将实验室培养的红细胞输入与该红细胞来源无关的志愿者身上，这在世界上尚属首次。 如果在实验室里就能制造出源源不断的血液，供给不同血型的患者使用，那么，目前以志愿者献血作为医疗供血来源的现实，将会成为历史吗？人造血是否会为医学带来革命性的突破？英国在这一领域的最新进展，为医学的未来增添了很多遐想的空间。
图源：锐景 “人造血”是怎么造出来的？ 这项广受关注的临床试验，主要聚焦于对实验室培养的红细胞应用于人体进行研究。它是由英国全民医疗体系的血液和移植部门（简称NHSBT)、布里斯托大学、剑桥大学、英国国家健康与保健研究所（简称NIHR）以及伦敦和剑桥的顶尖NHS基金会信托等多家机构合作进行的。 作为一项随机对照试验（RCT），研究对象在分组后被实施不同的干预，以对照不同的效果。 据NHSBT一位发言人介绍，研究团队先用“磁珠”（magneticbeads)将常规献血者的大约1个品脱（约470毫升）血液中的干细胞分离出来，然后将分离出来的干细胞放置于实验室的一种营养液里。大概18天到21天之后，该营养液会促进细胞复制，并发展成为更加成熟的细胞。在此过程中，会产生一种被称为网织红细胞的尚未完全成熟的红细胞。 研究人员大概从24升这样的营养液里，才能获取5～10毫升的红细胞。在红细胞被输入人体之前，还会将生成的红细胞进行再次过滤分离。这些最后的红细胞会被放置于一个小型无菌试管里冷藏存放10天。 通过以上过程，最初的大概50万个干细胞，最后能够产生大概500亿个红细胞，其后这500亿个红细胞会经过再次筛选，最后获得处于正常发展阶段的、适合输血的150亿个红细胞。 目前已有两名健康的并与献血者无关的志愿者输入了这种实验室“制造”的红细胞，每人输入5~10毫升。在输入红细胞之后，研究者对这两名志愿者进行密切的监测，迄今为止，输入后没有监测到不良反应。根据临床试验的要求，这两位志愿者的身份目前尚未披露。 如果一切顺利，不久将会有至少10名志愿者参与这项试验。这些志愿者将在间隔4个月的时间里接受两次5～10毫升的输血，一次是输入传统志愿献血者捐献的血，另一次是接受含有实验室培养的红细胞的血。该试验的主要目的就是要验证实验室培养的红细胞，是否会比常规献血而来的红细胞寿命更长。为了评估实验室培养红细胞的存活时间，科研人员用一种放射性染料，对这些人造红细胞进行标记。 一般而言，红细胞大约有120天寿命，之后就会被新的红细胞所取代。来自常规献血者的血液，包含了年轻红细胞和衰老红细胞等不同生命阶段的红细胞，而实验室培养出来的红细胞能保证它们全部都有120天的寿命。因此研究团队预计，实验室培养的红细胞会比来自志愿者献血的红细胞性能更好。 对此，从2009年就开始带领团队对实验室培养红细胞进行试验的英国布里斯托大学细胞生物学教授和NIHR血液和移植部主任阿什利·托耶（AshleyToye）表示：“这项极具挑战性却也激动人心的临床试验，对于利用干细胞制造出血液是极为重要的一步。这是第一个通过同种异体的献血者血液，在实验室制造出血液并输入人体的试验，我们将看到这些细胞在试验中的性能如何。” 该试验的联合首席研究员、NHSBT组件开发部负责人、剑桥大学讲师瑞贝卡·卡帝甘（RebeccaCardigan）医生也说：“难以置信的是，我们现在能够培养出足够多的医用级别的红细胞，来让这项临床试验得以实现。我们非常期待看到该试验的结果，以及这些实验室培养的红细胞是否能比常规献血而来的红细胞表现得更好。” “人造血”的发展历程和意义 实验室培养血液确实有着重要的现实意义，对于血液病患者而言则尤其如此，因为这意味着未来的血液病治疗有了更好的途径。 比如，镰刀型红细胞病（SCD）或地中海贫血的患者不仅需要终生输血，而且平均每4周到6周就需要输一次血。如此高的输血频率，也导致了患者因体内铁的过度沉积而出现血色素沉着症，从而产生一系列并发症。 不仅如此，更有患者因为频繁输血而对诸多血液种类产生抗体，最终导致很难继续找到完全匹配的献血对象。一旦血液没有达到精确的匹配，人体就会出现排斥反应，让治疗功亏一篑。 患者对人体血液匹配精确要求的程度，超出了我们熟悉的血型匹配，如A型、B型、AB型和O型等常见血型。阿什利·托耶教授说：“有一些血型组别非常罕见，有可能在整个国家仅有大概10个人可以献这种血。”所以，一旦如研究人员所预期的那样，人造红细胞比来自志愿者捐献的红细胞存活时间更长，人工培养的红细胞就能在未来投入临床治疗时，帮助血液病患者解决输血过于频繁而出现的并发症，以及难于寻找精确匹配血型等困难，从而彻底提高血液病患者的临床治疗效果和生活质量。 人工培养的红细胞可能会为血液病治疗带来的革命性突破。对此，NHSBT医疗主任法鲁克·沙（FarrukhShah）医生说：“那些需要经常输血或者断续输血的患者，也许会形成对某些少见血型的抗体，从而让寻找合适的献血者变得非常困难。而这项世界领先的研究，则为生产出能让血液疾病患者安全使用的血液，奠定了基础。目前志愿者献血的方式，还会继续作为血液的主要来源，但这项研究为难以输血的患者带来的好处是极为重大的。” 早在2009年，阿什利·托耶教授就带领他的研究团队开始了对实验室培养红细胞的尝试。研究人员从观察细小的红细胞团在培养液里的生长中受到启发，由此开始了一项激动人心的征程。这一研究就是对制造红细胞的过程不断进行创新，并不断扩大规模。随着试验的不断深入，研究人员也更加意识到了这项试验未来在填补现有医疗技术空白上的重要性。 阿什利·托耶教授和其研究团队首先面对的，就是要研究红细胞生成的生物特性。这就需要对干细胞在骨髓里形成红细胞的过程进行深入研究。为了能在实验室里复制红细胞的生成过程，研究人员让细胞在某种介质中生长或在合成支架中模拟类似骨髓的细胞生长环境。 在试验中使用的支架是一种叫多孔聚酯基的支架，这种5毫米的立方体模拟了骨髓的结构。在这种介质或支架中，研究人员促进干细胞成为可以不断分化成新细胞的母细胞，这些细胞进一步分化而成为“成红血细胞”（erythroblast），亦称红血球母细胞。研究人员其后进一步促进这些红血球母细胞分化，分裂出更多的子细胞并最终成为网织红细胞。 阿什利·托耶教授与其合作者一起通过引入病毒蛋白质而成功制造出不会死亡的成红血细胞。这样就能让成红血细胞不断生长并分化。虽然这种成红血细胞技术并没应用于临床，但却为如何更加持续地生产出血细胞奠定了基础。 到目前为止，研究团队能够在特殊的NHSBT实验室制造出小剂量的红细胞。2022年11月，这种实验室培养出的红细胞输入了两名志愿者体内，成为人造红细胞长期研究过程中的重要一步。 据NHSBT发言人介绍，目前进行的临床试验只是一个开始，也仅限于身体健康的志愿者参与。之后，更大规模的包括相关疾病的患者参与的临床试验，会逐步跟进展开。一般而言，将一种新疗法用于临床治疗需要大概5年到15年的周期，所以将人造血液最后的试验成果应用于临床治疗，仍然任重而道远。 尽管如此，我们还是不禁会问，难道一旦这样的人工培养红细胞开始应用于临床治疗，传统志愿者献血作为医用血液主要来源的时代就会结束吗？很遗憾的是，目前的答案仍然是否定的。因为如何产出足量的红细胞仍然是个巨大的挑战。红细胞最后会消耗自己，因此，这项基于志愿者献血从而产生的人造红细胞，其数量也将是非常有限的。 从目前来看，未来主要的医疗供血来源还会是传统的志愿者献血，而此次临床试验未来的应用目标也更集中在生产那些极为重要但又极为罕见的血型上，以便改善血液病患者的输血和治疗。虽然NHSBT并没有具体透露实验室血液的制造成本，但目前估计会远远高于常规的志愿者献血的成本。 英国镰刀型红细胞病协会负责人约翰·詹姆斯（JohnJames）表示，虽然这项研究为那些难以输血的镰刀型红细胞病患者带来了希望，但同时他也表示：“我们需要记住的是，目前英国全民医疗体系（NHS）每天仍然需要250份志愿者献血，来帮助镰刀型红细胞病患者的治疗，而且这种需求还在不断上升。传统志愿者的献血仍是输血的主要来源。” 对于阿什利·托耶教授这样的长期研究者而言，他们对未来有更加宏伟的图景：希望能将通过生化工程制造的红细胞用在临床治疗上，也希望能为全球提供一个特殊的临床应用平台。他表示：“我们想要在未来制造尽可能多的血液。” 随着这项临床试验的进行，实验室培养血液的焦点逐渐集中在如何扩大制造规模上。目前，实验室培养的红细胞已经从2毫升增加到5毫升，再到后来的10毫升。在最近一段时间，产量更是增长了3倍。 而阿什利·托耶教授和其他血细胞研究者们都很明白，如何将试验进行下去，以实现红细胞产量的突破性增长以及证明其方法的可靠性，则需要通过自动化和生物反应器得以实现。如何从在大容量的实验室器皿里对细胞进行培养，转移到高产能和工业化的生物发生器对细胞的生产，这也是研究者们必须面对的现实问题。 与此同时，如何降低生产成本也是将实验室培养变为规模化生产的另一项挑战。研究者们清楚，高产能和工业化的生物发生器能生产出临床应用的足够血液，同时也将带来长远的成本优势。人造血液的愿景看似宏大，因为已经有了明确的路径，所以将来的确会有实现的可能。 参考文献： 1.https://www.nhsbt.nhs.uk/news/first-ever-clinical-trial-of-laboratory-grown-red-blood-cells-being-transfused-into-another-person/ 2.https://www.nihr.ac.uk/news/groundbreaking-clinical-trial-gives-lab-grown-red-blood-cells-to-people-for-the-first-time/31875 3.https://www.bristol.ac.uk/research/impact/stories/red-blood-cells/ 4.https://amp.cnn.com/cnn/2022/11/09/health/lab-made-blood-scn/index.html 5.https://www.medicalnewstoday.com/articles/researchers-are-trialing-lab-grown-blood-transfusions-what-to-know#Research-next-steps 6.https://www.cam.ac.uk/research/news/first-ever-clinical-trial-underway-of-laboratory-grown-red-blood-cells-being-transfused-into-another 7.https://www.bbc.com/news/health-63513330.amp 8.https://news.sky.com/story/amp/lab-grown-red-blood-cells-transfused-into-patient-in-world-first-clinical-trial-12740703 9.https://www.cnbc.com/amp/2022/11/07/lab-grown-blood-transfused-to-people-in-world-first-clinical-trial.html 10.https://amp.theguardian.com/science/2022/nov/07/new-hope-for-sickle-cell-patients-as-uk-trial-of-lab-grown-red-blood-cells-begins
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