1月29日消息，根据外媒 wccftech 报道，西班牙警方近日突袭了一个比特币（比特币属于空气币序列，带来负能量、一系列犯罪行为以及黑色产业，已经成为众多电信诈骗交易平台操纵和诈骗道具、杠杆合约爆仓道具等等；例如 LBank 电信诈骗集团，曾直接侵吞用户上亿资产等等）挖矿矿场，缴获了21台比特币专用矿机，以及价值13000欧元的设备等。这一矿场隐藏在一个大麻种植园当中，其位于西班牙塞维利亚。警方在当地的建筑周围发现了电气附件，因此产生了怀疑。进入建筑之后，警方发现了加密货币挖矿设备、强大的冷却和通风系统，以及众多 EVGA RTX 系列显卡，其中一些为 RTX 3080。警察在进行第一次调查之后，发现这个种植园存在的配套设备不符合大麻种植的特点，有可能是一个未知的比特币矿场。警察在得到线索之后，对种植园进行搜查，发现了众多现代设施。警察初步估算，该团伙已经掌握的比特币等，价值约为 31.5 万欧元，IT之家了解到，西班牙当局没收了价值 55816 美元的设备。...

左手平仓亏近公司一年净利润，右手立马补齐赔款，如此“壕气”的打工交易员哪里找？近日，金字火腿公告称，因公司期货交易员“擅自”进行期货平仓操作，使得该公司期货账户在2021年9月总计亏损5510.53万元。与公司2020年全年归属于上市公司股东净利润5930.14万元相比，仅相差419.61万元。不过，随着期货交易员火速担责，同年九月底，相应亏损款项又悉数补至公司账户。紧接着，该公司财务人员也出差错，将赔偿款误认为期货套保本金计入收回期货本金中。一系列操作背后，金字火腿的套期保值业务是否亏损，仍是未知数。逾5000万元的期货端亏损随着2021年初决定开展套期保值业务，金字火腿经历公司期货交易员擅自平仓，用时不到10个月，按下了期货业务的“暂停键”。该公司发布的“关于商品期货套期保值业务的公告”显示，金字火腿2021年1月11日召开董事会会议，审议并通过了生猪期货套期保值业务的相关议案、制度，同意自董事会审议通过之日起一年内，在5000万元额度内（不含期货标的实物交割款项）以自有及自筹资金开展商品期货套期保值业务。具体来看，该公司在去年3月16日开立期货账户，同年8月逐步买入了生猪期货看涨合约，使用保证金在5000万元以内。2021年8月底期货交易员操作公司账户陆续买入生猪2111、2201、2203、2205看涨合约，该账户从17000元/吨左右开始建仓，至15000元/吨左右完成建仓，期间生猪期货价格最低下探至13000元/吨左右。由于生猪现货和期货价格随后持续呈现单边下跌趋势，该公司账户出现较大金额浮亏，保证金大幅缩水。2021年9月初该公司决定将所持仓的全部生猪期货合约后期进行实物交割，并补充了部分保证金（最高时保证金为7000万元）。不过，2021年9月中旬开始，生猪期货价格继续大幅下跌，公司期货交易员擅自将持有的合约进行了平仓操作，导致该公司账户总计亏损5510.53万元。要求期货交易员支付亏损款期货账户出现亏损后怎么应对？金字火腿选择让自家的期货交易员负全责。公告显示，根据金字火腿相关规章制度，该公司要求期货交易员承担全部责任，并于2021年9月30日前将相应亏损款项支付至公司账户。截止2021年9月30日，公司收到期货交易员支付的5510.53万元。之后，公司一直未开展期货业务。或许是因为亏损款已经支付到位，金字火腿表示，该事项不会导致公司损失，不影响公司的日常经营活动，预计也不会影响公司2021年度的净利润。但从该公司设立的套期保值内控制度来看，期货交易员又如何能实现“擅自”操作？金字火腿发布的《商品期货套期保值业务内部控制制度》显示，在组织机构上，套保业务主要由“期货决策小组”和“期货工作小组”两部分组成。其中，董事会授权董事长主管期货套期保值业务，担任“期货决策小组”负责人。而“期货工作小组”由分管副总裁担任组长，根据“期货决策小组”决策负责套期保值业务的具体执行、操作，在证券部、财务部、内审部设置期货套期保值交易业务的相应岗位，负责具体执行套期保值业务工作。其中，前文提及的期货交易员由专门人员担任，在证券负责人领导下工作。而所有的期货套期保值交易操作实行授权管理。交易授权书应列明有权交易的人员名单、可从事交易的具体种类和交易限额；套期保值交易授权书由公司“期货决策小组”负责人，即董事长签署。期货交易员只有在取得书面授权后方可进行授权范围内的操作。此外，该公司还设置了风险管理员岗位，工作内容包括核查交易是否符合套期保值方案，若不符合，须立即报告公司董事长。这也意味着，期货交易员的操作不仅需要董事长签署授权、公司证券负责人领导，同时还受到风控员实时监管，并向董事长报告。未及时披露的无效套保亏损除了交易员的“擅自”操作，该公司的财务人员也在套保业务会计核算出现差错。金字火腿披露的《关于2021年第三季度报告会计差错更正的公告》显示，由于期货交易员违规操作导致公司期货套保业务形成的损失，公司根据《期货套期保值业务操作考核办法（试行）》相关规定，由期货交易员赔偿公司全部损失，截至2021年9月30日公司已收到相关赔偿款。不过，在2021年3季度，该公司因工作疏漏，将赔偿款误认为期货套保本金计入收回期货本金中，对于投资损失和赔偿收入均未进行账务处理。公司根据有关规定，针对上述会计差错进行更正，该事项仅对“合并利润表”中的“投资收益”、“营业利润”和“营业外收入”有影响，不涉及追溯调整、不影响合并利润表中的利润总额和净利润等项目。具体来看，该公司将此次期货账户逾5000万元的亏损定义为无效套期保值业务亏损。套期保值业务是否亏损？作为规避现货价格波动的风控手段，套期保值业务的特征是在买进或卖出现货的同时，在期货市场上卖出或买进同等数量的期货，经过一段时间，当价格变动使现货买卖上出现盈亏时，可由期货交易上的亏盈得到抵消或弥补。这也意味着，评价套期保值业务的盈亏，需要同时结合现货端和期货端盈亏加以判断。但在此次期货操作中，金字火腿仅披露期货账户的亏损，却单独将期货端亏损定义为套期保值亏损。“披露的是期货头寸亏损，并没有披露对应现货损益。”在业内人士看来，如果是套期保值业务，期现弥补，理论上套期保值业务整体上损益并不大。此外，报表中“无效套期保值业务”的说法也有待商榷。从该公司套期保值业务进展公告来看，金字火腿此次开仓是以规避生产经营活动中因原材料和库存产品价格波动带来的风险为目的。金字火腿主营业务是生产火腿制品以及金华香肠、腊肉等相关肉制品。生猪期货作为标的符合套期保值的目的，还需要结合实际操作判断是套期保值，还是投机交易。值得留意的是，金字火腿公告称，公司为进行套期保值而指定的商品期货的公允价值变动与被套期项目的公允价值变动相抵销，导致合计亏损金额或者浮动亏损金额每达到公司近一年经审计的归属于上市公司股东净利润的10%且绝对金额超过1000万元人民币的，该公司应当及时披露。而公司2020年年报显示，金字火腿2020年归属于上市公司股东的净利润5930.14万元。2021年9月逾5000万元的期货端亏损符合上述的“及时披露”规定，但最终进展披露时间是2022年1月，与实际亏损发生相距约4个月。针对该事项的发生，金字火腿表示，向广大投资者诚恳道歉，并提醒广大投资者谨慎决策，注意投资风险。之后，公司将加强相关法律法规及内控制度的培训，进一步强化内部控制，加强内部审计监督，完善信息披露的规范化水平，提高业务能力，杜绝类似事件的发生，促进公司持续健康发展。...

图片来源@视觉中国01 无糖这股风是怎么刮起来的说起无糖饮料，日本可以站起来发言。上个世纪90年代，日本房地产市场泡沫破裂，经济波动导致部分可选消费减少，但由社会结构及饮食文化演变带来的方便化、健康化的消费趋势并未受到影响。这直接推动了低度酒精饮料、低盐有机酱油此后二十多年的发展。同样代表健康的无糖饮料80年开始在日本出现，吃土数年后迅速走红，占比直接从1985年的2%蹿升到1995年的25%。随后，渗透增速虽放缓，但直到2015年仍保持两位数的增长。2020 年无糖饮料已占据日本饮料界半壁江山（数据来源：伊藤园）。和欧美等国不同，在日本无糖饮料品类中，茶饮远比碳酸饮料要火。除了对功能性的追求，日本大街小巷盛行的茶文化是造成这一现象的重要原因。1985——1995年这十年，也被视为日本无糖饮料发展的黄金十年，三得利、伊藤园、麒麟等均撘上了这趟顺风车。其中又数伊藤园起得最早。1979年，伊藤园代理了中国土产畜产进出口总公司的乌龙茶，开始在日本干起了中间商的生意，并于次年研发出世界首款罐装乌龙茶饮料。作为日本高质量人类的标配，随时随地喝乌龙茶这种生活方式一炮打响。因为在日本推广中国乌龙茶得力，1988年伊藤园还获得了中国茶叶总公司的表彰。乌龙茶的大受欢迎让三得利看到了巨大的机会。和只做茶饮的伊藤园不同，主做威士忌和啤酒的三得利不仅比前者更有钱，也比前者更会挣钱。火速推出乌龙茶饮后，三得利转头打造了一系列以中国山水、相声、经典动画、当红演员等为创意的广告，试图用浓郁的中国味儿证明，自家的乌龙茶是比隔壁不知道正宗了多少倍的中国茶。例如，三得利推出的第一支广告，就是以中国古代官员形象给自己讲土味情话：“世界和平这件事，对妻子的爱这件事，和乌龙茶得喝三得利这件事。当然是乌龙茶得喝三得利这件事比较重要。”短短两句话，在尴尬程度上不比美有姬老师差，但同样不失洗脑效果。受历史影响，在日本人心中，绿茶是本国的好，但乌龙茶还是中国的好。这也使得三得利一出场就是C位。闷头向前冲的伊藤园被打了个措手不及——自己用的茶叶虽是地地道道的中国货，但不跟大家坦白就是过错。对于品类层出、口味不断丰富的软饮料行业来说，营销能力决定了产品导入期的关注度，以及成长期的成长速度。而随着规模的扩大，研发实力则决定了企业整体生命周期的长短。但同时，由于行业迭代速度快，若产品能够凭借营销能力占据消费者心智，则可有效延长产品生命周期。此后的近30年，三得利每年都要拍一支强调自家产品口味地道的广告，恶心了对手，也让自己坐上了日本乌龙茶的头把交椅。东方不亮西方亮。伊藤园虽被撬了墙角，但也大受启发，在新开辟的无糖绿茶战场上打起了十二分的精神。不仅把绿茶产于本土的概念打响，在口味上也严把关，要求泡出来的绿茶是什么味儿，瓶装绿茶就得是什么味儿。为此，伊藤园特地对全员进行培训考核，无论是研发还是销售，一律持有“茶学十级学者”的上岗资格证，个个身怀绿茶品鉴绝技。一番操作下，无糖绿茶这门新生意逐渐被伊藤园做得风生水起。老冤家三得利也果然又看上了绿茶市场，试图与伊藤园再斗个高下，还专门找到在京都拥有200多年历史的老茶庄福寿园，为自己正名。早早占据了认知高地，又肯在产品口味上下功夫的伊藤园，显然已不是当年的伊藤园。几番较量后，三得利在无糖绿茶的市场占有率虽有提升，但仍是矮了伊藤园一头。国内市场日渐拥挤，一哥位置久攻不下，三得利动起了别的心思。02 国内无糖风起日系在国内带火了相机、马桶盖、名创优品，但偏偏在无糖茶饮上，怎么都扶不上墙。1997年，三得利带着他的乌龙茶进入中国市场，并以“超越水的新一代饮料”为口号，发起广告战。然而，茶叶的原生苦涩感不仅没有让乌龙茶取代水，甚至对市面上口味丰富的酸甜饮料都未造成实质性伤害。由于抓不住国人的胃，三得利的乌龙茶在进入中国十年后，仍是走不出始发地上海。2010年三得利看准国内都市丽人的瘦身大潮，凭借一款带有甜味的“甘零”乌龙茶产品，打起“零卡路里”的口号卷土重来。这本该是一场漂亮的翻身仗，结果甘零有甜味的原因，竟是三得利在饮料中添加了货真价实的白砂糖。因虚假宣传，被工商局罚了136万后，三得利再次扑街。在这次事件中，工商局还根据含糖量与能量、能量与卡路里的换算公式，细致地推算出每瓶甘零18300卡路里的含量，为三得利补习了一波数理化。不只是三得利，农夫山泉2006年推出的无糖农夫茶，即便请了韩国人气女明星李英爱做广告，依然推广困难，以停产告吹，后来推出的东方树叶则上榜“史上最难喝的饮料”TOP5。消费者的不买账，让农夫山泉尝到了茶的苦头。此外，统一的茶里王、可口可乐的原叶、康师傅的本味茶庄，也因为口感、定价等原因相继被按在地上摩擦。转机出现在2016年，元气森林凭借一款代糖燃茶，火出了圈。元气森林的爆红并非没有端倪。这一年以喜茶为代表的新式茶饮爆发，将茶饮迅速渗透进饮料的主力消费群体当中。与此同时，国内糖尿病患病人数日益增多，根据中国疾控中心、中华医学会数据，2016年这一人数接近1亿。也就是说，几乎每10个成年人中，就有一个身患糖尿病。也同是在这一年，我国肥胖人口达到9000万，开始超过美国成为全球肥胖人数最多的国家。在对健康的重视与对糖分的恐惧下，将订单里的糖水炸弹降到三分甜成为打工人的基操。元气森里的爆发，也揭开了当下无糖饮料想在国内大红大紫的一条潜规则：没有糖可以，但没有甜味不行。旧元素的新组合可以造就创意，也可以造就新市场。开悟的元气森里不仅将茶饮和0糖、0脂肪、0卡路里的概念绑定在一起，还迅速推出了甘甜辣嘴的无糖气泡水，且主推口味多是被市场验证过的柠檬味、乳酸菌味、水蜜桃味等。让一众喝惯了肥宅水和果味饮料的有志青年毫无迁移成本，唯有大呼666，我的宝贝儿。凭借零蔗糖概念，2019年元气森林实现销售额8.7亿，其中70%来自无糖气泡水（数据来源：第一财经），2020年前5个月销售额突破6.6亿（数据来源：公司元气捷报），全年销售额则接近30亿（数据来源：晚点 LatePost），并在这一年推出满分果汁微气泡、外星人电解质水等产品。眼见无糖气泡水走红，老牌企业纷纷开启跑马圈地模式。雀巢推出冰极青柠、蓝莓黑加仑，健力宝推出微泡水，可口可乐则推出Appletiser、醒元素果蔬精粹气泡水，农夫山泉推出日向夏橘味气泡水，统一推出轻啵新口味柠檬味气泡水。乳业老手伊利参战，推出伊然乳矿气泡水，青岛啤酒则跨界推出轻零苏打气泡水，喜茶和奈雪也推出瓶装气泡水。卷起来的无糖饮料行业，大有万物皆可气泡水的派头。03 无糖，谁家强？经过30多年的发展，软饮料行业早已从曾经的青春期迈入成熟期。2015年后我国人均饮料产量增速明显回落，软饮料（包装饮用水除外）销售额增速仅为个位数，2014-2019年复合增长率停留在4.83%。伴随这一存量市场的行业增速放缓，传统饮料品牌竞争激烈。仅在柠檬水单个品类上，就有脉动、可口可乐、百事、三得利、统一、今麦郎等多家在混战。2019年无糖饮料销售占比虽仅为1.25%，但作为新增量市场，新旧势力争先入局，行业增长速度并不低。例如无糖碳酸饮料2014 年市场规模尚为6.0亿元，2019年已达到54.6 亿元，5年复合增长率为55.53%。而含糖碳酸饮料规模为830.4亿元，5年复合增长率仅为1.21%。根据智研咨询的预测，无糖饮料市场规模将在2027年达到276.6亿元。对于品牌商来说，无糖饮料不再是可有可无的存在，而是布局趋势品类、改写饮料市场竞争格局的重要战略棋子。同时，无糖饮料更高的毛利率，也让各路品牌入局意愿强烈。新旧势力厮杀下，谁将有机会突出重围？是局部优势明显的元气森林，综合实力更强的传统品牌商，还是其他玩家？细数下来，作为新锐势力的元气森林在无糖饮料浪潮中的优势在于:1、在中国无糖饮料发展初期，且口味不被大众认可之时，元气森林作为先锋，在原料中引入造价更高，且在安全性上尚无争议的赤藓糖醇，在5元价格带中独占一席。2、在行业萌芽中果断冲刺前行。依托产品研发能力，积极开发新口味，以互联网思维进行产品试错。比如在节假日推出限定款，在不同地域适应当地消费者口味与审美，发行特别款。最终形成爆款制造能力与丰富的产品组合。3、在营销推广上善于制造噱头，抢占消费者心智。正如唐彬森所说的“希望大家一提到气泡水就想到元气森林”，从对王一博、张雨绮、陈飞宇等明星的粉丝经济挖掘，到微博、抖音、B站、小红书上的年轻群体网罗，元气森林始终贯彻流量思维，持续提升品牌影响力与品效转化。因此，元气森林在无糖饮料浪潮中不仅能够享受行业红利，也能作为品牌商享受产品矩阵扩充的红利。这是元气森林相比于国内无糖新势力具有优势的地方。与传统饮料巨头相比，元气森林在零售终端的铺货能力仍要弱一些，较高的定价将这种劣势再次加大。但就目前而言，如何加强产品上新频率、继续提升口感，借助自身的差异化定位，抢夺碳酸饮料的消费人群、触及更多消费者，是元气森林需要探索的关键。当前的饮料巨头，例如可口可乐、农夫山泉、统一等，都是在过去三十年饮料消费浪潮中最大的玩家与受益者。这些企业都享受过行业发展初期高速增长的红利，也体验过行业进入成熟期后增速放缓带来的竞争和压力。他们同样有足够的优势在这个新兴赛道中一展拳脚，以打开公司未来成长的天花板。而他们的优势在于：其一，拥有强大的产品研发生产和渠道整合能力。这是传统玩家区别于新玩家最大的不同。他们多年在饮料领域快速的迭代和升级，并且大规模进行生产与铺货，积累下的经验和能力可在一定程度上进行迁移，融入无糖饮料的生产及销售管理，进而提升效率、促进新品迭代升级速度。其二，头部玩家握有较多资源，在无糖饮料的研发投入上更具有持续性。其三，传统玩家的品牌知名较高，已经触达的客户群体较为庞大，为品牌减少了产品导入期的成本与难度。传统玩家也并非没有劣势。例如，如何在有糖饮料增速甚至市场占有率下滑，与持续投入无糖饮料之间寻求平衡，亦是其所面临的一大挑战。04 尾声无糖气泡水竞争激烈。作为无糖饮料的另外一域——无糖茶饮则稍显寂静。一个颇为有趣的现象是，目前在气泡水领域虽是零蔗糖，但基本都使用了人工或天然代糖来增加甜味。而在无糖茶领域，除了农夫山泉一直坚持推的东方树叶、三得利的乌龙茶，还有不少产品也是真正的无糖（无蔗糖、无天然代糖、无人工代糖）。很明显，代糖饮料利用口感的相近，对传统有糖饮料是取而代之的逻辑。真正的无糖茶饮则是变革的逻辑，凭借茶叶的回甘、健康属性，培育真正意义上的无糖消费者，而这批消费者最终会成为真无糖饮料的消费主力。在天猫发布无糖茶饮料热销榜单中，元气森林燃茶（添加代糖）位列第一，让茶系列柠檬红茶（添加代糖）、乌龙茶（添加代糖）分别位居第二、第三。而紧随其后的就是三得利的无糖乌龙茶（无蔗糖、无天然代糖、无人工代糖）。无糖的未来究竟是代糖还是真无糖？子弹还需要再飞一会儿。参考资料：[1]饮料灭霸三得利如何成为茶饮霸主？[2]一支日本茶广告，竟然在中国拍了27年？[3]日本茶入门手册（1）| 瓶装茶饮料[4]“无糖”系列报告（一）、（二）饮料行业：流水不争先，争的是滔滔不绝...

乐视网造假案余波未了。相关中介机构因乐视网财务造假被监管立案，导致60个IPO项目集体“中止审查”。1月26日晚，深交所创业板与上交所科创板共计60个IPO项目被中止审查，事因均为所聘证券服务机构被证监会立案调查，涉及中德证券、北京市金杜律师事务所、信永中和会计师事务所（特殊普通合伙）。另据记者统计，这3家中介机构负责的在审IPO项目还有30余个。60个IPO项目中止审查据统计，深交所创业板目前有48个IPO项目于1月26日中止审查；同时，上交所科创板则有12家公司的上市申请中止审查。这60家企业或是保荐机构为中德证券，或是会计师事务所为信永中和会计师事务所，或是律师事务所为北京市金杜律师事务所。除创业板、科创板外，在沪深主板，这3家中介机构目前服务的在审IPO企业还有30余家，北交所涉及3家中介机构的排队企业有8家。中介机构被立案，对这些项目影响几何？投融资专家许小恒表示，中止审查的公司要组织中介进行复核，出具复核报告和意见，之后向交易所或证监会提交复核申请，复核申请经监管审核后，就可恢复正常审核流程。对于复核时间，当前并没有明确规定。但就过往案例来看，影响较为有限。较典型的如比亚迪半导体。2021年8月18日其IPO进程因天元律师事务所被立案调查而中止。但不到半个月，即2021年9月1日，天元律所便出具复核报告，比亚迪半导体恢复审核。此次，有IPO被中止审查的拟IPO公司向媒体表示，其IPO项目聘请的中介服务机构北京市金杜律师事务所近期由于早期的个别证券项目（非IPO类）被证监会立案调查，此事不影响已申报的项目，因此对整体的IPO进程无实质性影响。乐视网案余波不断据了解，上述3家机构受调查均因被卷入乐视网2016年定增项目。其中，金杜律师事务所曾在乐视网2016年定增项目中担任发行人律师，中德证券在定增项目中担任保荐机构，信永中和担任审计机构。2021年4月，证监会披露《行政处罚决定书》，认定乐视网于2007年至2016年财务造假，其报送、披露的申请IPO相关文件及2010年至2016年年报存在虚假记载。其中，乐视网2016年非公开发行股票行为构成欺诈发行。乐视网该次非公开发行募集资金47.99亿元，申报披露的三年一期财务数据期间为2012年至2014年及2015年1月至6月。根据乐视网财务造假的事实，其不符合发行条件，系以欺骗手段骗取发行核准。在今年1月17日晚间，山西证券公告，1月13日，公司控股子公司中德证券收到北京金融法院送达的民事起诉状，案由为证券虚假陈述责任纠纷。据公告，上海君盈资产管理合伙企业（有限合伙）等两千名原告向北京金融法院对乐视网等21名被告提起民事诉讼，要求乐视网赔偿因其虚假陈述行为造成的投资损失共计45.71亿元。此次被监管层立案的中德证券有限责任公司、信永中和会计师事务所也在上述21名被告之列，被要求承担连带赔偿责任。除了在审项目中止、复核之外，这3家机构的新增IPO项目目前也将被拒收。...

时间轴上的过去、现在和未来。导读：化妆品是典型的女性市场，洞察化妆品市场，也是对女性需求的洞察。在2017年以前，化妆品行业以平缓的态势增长，处于不温不火的状态，但在2017年以后，新渠道的建立让化妆品行业以超快的增速翻倍爆发。传统电商只是存量市场的重新分配，有了新的传播媒介，例如公众号、小红书、直播平台之后，这些新的媒介链接无数新的消费者，它们以滚雪球的态势成为各行各业新的增量。而化妆品的特性，让它成为媒介变化中最大的赢家。01 行业爆发，四类玩家的博弈化妆品分为护肤品和彩妆两个类别，护肤品是面霜、隔离、防晒等保养皮肤的产品，彩妆是粉底液、眉笔、眼影等化妆用的产品，相比于彩妆，不同品牌护肤品之间的价格差较大。这两个类别的赛道均在2017年以后呈现出爆发式增长，其中护肤品市场尤甚，2018年，我国成为全球最大的护肤品市场，市场规模达2122亿元。而在今年的首场吹风会，国家药监局透露，我国已经成为世界上第二大化妆品消费市场。两个类别的爆发式增长，助推了其中的玩家更为激烈的对抗，波谲诡异的商战中一共有四类主要玩家。1、四大派系的斗争四类玩家分别是，国外大牌、国外小众、国内老牌、国内新锐。国外大牌自是不用说，借助着原本的品牌优势，在新渠道崛起的过程中，轻松的借助增量市场赢得快速增长，比如说2019年双十一，国外大牌成为最大的赢家，护肤品品牌预售前三名分别是雅诗兰黛、欧莱雅、兰蔻，美妆品牌前三分别是雅诗兰黛、兰蔻、美宝莲。比如雅诗兰黛预售25分钟实现5亿元销售额，相当于2018年双十一全天的销量。兰蔻更是用两分钟的预售额赶超了去年同期的全天，在新增量的优势上，国外大牌的火爆犹如火上浇油。而另一借助着渠道红利出圈的便是国内新锐品牌。化妆品有个特点，用户是按照价格分层，无论是护肤品还是美妆都是如此，所以每个价格区间的用户数据一目了然。国内新锐品牌正是借助这一特点，寻找空白市场进行产品的定位销售。同时新渠道和传统渠道不太一样，传统的电视广告时代将观众的注意力完全垄断在各大卫视的手中，而现在层出不穷的APP将用户的注意力分散成碎片化，一家独大的媒体时代已经一去不复返。这就意味着，不同的渠道对应着不同的用户群体，品牌方可以更加精准的针对目标人群进行广告投放。著名的广告大师约翰·沃纳梅克说过一句名言“我知道我的广告费有一半被浪费掉了，但我不知道是哪一半”。但在现如今，这句话却要大打折扣，新锐品牌切入空缺的中低端市场，不断地车轮式的进行广告投放，让消费者的脑海里形成潜意识，比如说到完美日记就想到“时尚”“大牌平替”，这都是它为自己打上的标签，也是烙在新媒体时代的烙印。同时新锐品牌的组织架构相对于传统更为轻盈，他们能够迅速的对外界的反馈给予反应，在这个热点瞬息万变，像是浪潮一样不能等待只能迅速捕捉的时代，占据了极大的优势。而国产老牌则在新媒体时代显得较为乏力，比如百年品牌上海家化，牵手中国平安之后，多番人员调整，无法同步最新最有效的营销投放方式，上海家化连续四年的营销费用超过20亿，但却难击用户痛点，显得收效不如预期。2、被用户“反作用”用户是上帝，品牌向用户发力，需要击中用户的需求才能产生下单、复购等一系列行为。品牌想要更好的影响用户，就要更好的了解用户。被用户“反作用”是一个循环的过程，比如颜值党的崛起让品牌纷纷更注重产品的包装设计，国潮的兴起让诸如故宫口红、联名款等产品受众更广泛，电商时代的来临也让品牌懂得妥协，明白在电商节的让利能够吸引更多的用户，这种以退为进的策略在过去是不可能出现的。所谓的被用户“反作用”，正是新的消费人群反过来影响品牌的过程，这就要求品牌方有精准的市场感应能力，能够对市场有敏锐的商业洞察，这不仅仅是依靠直觉，而是一套系统的方法。通过跟踪市场总结数据，进行数据分析，形成识别和迭代流行产品的能力，并且结合财务目标，分析产品的优劣特征，优化产品组合，在各项平衡中实现利益最大化。02 行业崛起，化妆品的核心价值是什么？1、产品价值产品价值就是化妆品的成分、功效，也就是化妆品的成本。化妆品的成本在总价中所占比例并不高，大部分品牌的原料成本只占据总价的15%左右，更夸张的是此前微商的面膜被爆出成本低至1元以下。这和化妆品的特性是分不开的，我们简单讲讲化妆品的三种专利。一是原料专利，这本质上是化学层面上的突破，很难取得。二是研发专利，比如萃取技术的创新、工艺流程的创新，这种专利技术也很难取得。三是配方专利，大部分品牌和代工厂持有的是这种专利，但在化工行业基本没有秘密可言，不存在什么神秘配方。大部分产品都能够通过代工厂生产出来，而在过去外资进入中国的经历当中，我国的化妆品生产资源相当完善，各类产品都能够找到对应的工厂进行代工。而大部分化妆品的代工厂都相同，头部的代工厂有意大利的莹特丽、韩国的科丝美诗和科玛，中国的诺斯贝尔和栋方股份。正是因为化妆品行业的特性，所以化妆品想要从技术上突破是很难的，因此品牌的研发费用占比普遍偏低，就拿2018年的数据来说，丸美股份的研发费率为2.1%，珀莱雅的研发费率为2.2%，雅诗兰黛的研发费率为1.3%，御家汇的研发费率为2.0%。基于不高的产品价值，消费者购买化妆品，支付的更多的费用是品牌价值。2、品牌价值品牌的建设就是在消费者心中勾勒品牌的定位，品牌价值也就是身份、品位的象征。化妆品专利技术难以突破，让化妆品行业成为了一个重营销的行业，各大品牌在营销上可谓刺刀见红，本土化妆品的营销费率一般在40%以上，国际化妆品巨头的营销费率在50%左右。而化妆品市场的每一次崛起几乎都离不开新渠道的建立，即使是庞大的宝洁，也是依靠美国电视媒体红利崛起。而回顾每一次新渠道的建立，都有相应的品牌成为当红炸子鸡。比如淘宝商场带火的芳草集，微信公众号带火的HFP，小红书带火的完美日记，直播带货让化妆品行业的巨轮推向了燃烧的消费盛宴。不同品牌的品牌建设和渠道梳理过程有所不同，不同的化妆品品牌会根据自己的定位，定制化营销流程。比如功能性护肤品，不太会采用明星代言的方式，更加偏好皮肤科医生的推荐，显得专业度更高。最好的品牌价值，就是当消费者走到货架前，能够毫不犹豫拿起产品付款。如果消费者会有犹疑，会货比三家，说明消费者并未对品牌价值买单。3、服务价值服务价值很好理解，我们逛商场的时候，总会有热情的导购跟在身边，讲解产品，功效，根据我们的皮肤状况推荐产品。他们就像是产品的答疑官，只是现在，这个过程从线下搬到了线上。网红主播开始成为提供服务价值的主流，介绍当季流行，hold住潮流风向，还能进行美妆、护肤教学。这便是服务价值所提供的三种服务，一、产品介绍，二、潮流引领，三、化妆等方面的教学。主播帮助品牌方进行产品服务，品牌方付给主播一定的佣金，大部分品牌都是采取销售分成的方式进行。而我们看欧莱雅集团的财报数据，就能对这三种价值有更深刻的了解。2019年，欧莱雅集团销售成本占净销售额27%，研发费用占净销售额3.3%，广告及推广费用占净销售额30.8%，渠道、运营及人工成本占净销售额20.3%。这意味着假设消费者用100元购买欧莱雅产品，为成本原料和包装支付了27元，为研发和测试支付了3.3元，为广告支付了30.8元，为渠道商及欧莱雅员工工资支付了20.3元。03 未来十年，化妆品行业将会如何发展？对于化妆品品牌来说，能否出圈做大，靠的是营销和产品质量。在单一产品的基础上形成品牌矩阵，多品牌的优势决定了公司能否长青。营销的作用是拉新，产品质量是复购的保证，多品牌策略能够帮助企业更好的把控行业格局。1、彩妆高增长空间2019年护肤品市场规模为2444亿元，2019年我国的彩妆市场规模为552亿元。从市场规模来看，彩妆的市场规模仅为护肤品的两成左右，护肤品在个护中的占比是彩妆的四倍以上，同时根据和成熟市场比对，我国的彩妆市场规模还能增长1倍以上。根据Deloitte数据预测，未来五年，我国彩妆市场将以17.6%的年复合增长率快速增长，到2024年将达到1243亿元。彩妆的高声量，吸引了大量跨界玩家，比如上海家化旗下的佰草集和双妹都推出彩妆系列，并且佰草集还根据高中低端不同人群划分，推出两个系列。同为家化企业的立白孵化自有彩妆品牌“半曰浮生”，拉芳收购国产彩妆品牌VNK……2、产品高端化国产新锐品牌更多的是卖点的打造，比如完美日记对应的“时尚”“大牌平替”，橘朵的关键词“色彩大师”，说到薇诺娜想到“专注敏感肌”，毛戈平给人的“换脸”神奇感。概念的打造是新品牌出圈的第一步，细分的概念打造没有尽头，消费升级却是大趋势。消费者购买化妆品的心理不同于日用品，人们更加倾向于购买自己能力范围内最好的化妆品，所以伴随着收入的提升，消费者会购买更贵、更好的产品。这点国外大牌有天然的优势，在新渠道中的“躺赢”状态证明了它们的产品力，品牌优势让消费者自发为其传播宣传，同时它们会选择专业销售服务公司，这些乙方公司对营销的变化非常敏锐，营销的加成下，高端产品的销量往往更好。新国货也在努力的高端化。方式有两种。一是收购，比如完美日记收购了英国高端护肤品牌Eve Lom，法国高端美容品牌Galnic。二是打造品牌故事，比如花西子“东方彩妆，以花养妆”的理念。3、个性化定制产品在未来个性化定制成为了方向，各大有实力的品牌都在其中发力。2020年消费电子展上，欧莱雅推出家用电子设备——Perso智能AI系统，这款产品高6.5英寸，重一磅左右，用户可以在家定制专属自己的口红、粉底、护肤品。例如定制粉底液，用户可以在APP上预览不同色号的上妆效果，点击某种颜色，Perso的彩色墨盒就会喷出适量膏体，形成用户选取的颜色。口红也可以用同样的原理制得。除了Perso，欧莱雅之前也曾在个性化定制上有所尝试，旗下兰蔻的个性化基础平台Le Teint Particulier，修丽可推出的个性化护肤系统Custom DOSE，理肤泉推出My Skin Track UV，是可以测量个人紫外线暴露的无电池可穿戴设备。除了欧莱雅，强生集团推出过3D打印面膜Mask iD，用户通过iPhone X、XS和XR上的TrueDepth摄像头，可以对自己的面部尺寸，肤质进行评估，得到个性化定制的3D打印面膜。宝洁公司推出过Opte Precision skincare System，能够对肤色进行算法程序，监测色素沉着区域，让用户有针对性的使用Opte的护肤精华的设备。4、大规模兼并即将到来国产新锐品牌的同质化程度高，从0跑到1之后，在产品特性、用户定位、市场策略上都很难建立品牌力，用户往往在电商节或有折扣的时候进行购买，一旦优惠活动停止，销量就处于停滞状态，新锐品牌未来的布局必然是1之后的产品力。随着护肤品赛道，尤其是彩妆赛道竞争越来越激烈，国货品牌的并购潮或即将来临，正如上文提到的完美日记收购英国高端护肤品牌Eve Lom，法国高端美容品牌Galnic补全自己的产品线。并且新锐品牌逐步开始加强产品力，强化研发部分占比，收购成熟的制造工厂显然要比自建工厂的速度更快，为了在长跑中形成优势，越来越多的品牌会开始收购兼并，并且根据以往的经验，并购也是美妆巨头们扩张的常用手段。简单来说，护肤品赛道风起云涌，随着消费升级，用户行为也发生了变化，这些变化反过来作用于品牌方，两者相辅相成，共同成长。参考资料：[1]美妆大爆发：一场全产业链的狂欢，新零售商业评论[2] 最新报告比较化妆品全球定价：同款商品中国卖最贵，界面新闻[3]欧莱雅推出新型家用设备Perso，可以量身定制护肤品，界面新闻...

犯罪嫌疑人李某等50余人，先是开设公司、利用软件非法从事场外配资活动获利200余万元，上海警方顺藤摸瓜，发现李某团队还非法租借多个证券账户，坐庄3只个股，盈利2亿元。根据媒体报道，上周，上海警方披露了一起侦破的非法经营场外配资、操纵证券市场、非国家工作人员受贿的复合型案件。据第一财经记者了解，上海警方披露的“李某”，正是一年前第一财经多独家报道的配资庄家李跃宗（见报道《独家|虚拟盘大佬李跃宗被控制，或与仁东控股坐庄有关》）。2020年12月10日，第一财经报道一名从事场外配资和虚拟盘交易的资本大佬李跃宗已被浦东警方控制，而李跃宗很可能与仁东控股（002647.SZ）坐庄高度相关。此前据记者调查，2020年末以仁东控股为首的多个“庄股”下跌，其中大连圣亚（600593.SH）、仁东控股、朗博科技(603655.SH)，还有金力泰(300225.SZ)，背后都有李跃宗的深度参与。嫌配资利少，亲自“下海”坐庄据上海警方介绍，2020年12月，上海浦东警方在侦办一起诈骗案时，发现犯罪嫌疑人李某还存在开设公司大肆招揽投资人、非法从事场外配资活动的犯罪行为。李某通过朋友介绍、在聊天软件上群发广告信息等方式大肆招揽投资人，利用软件以3至10倍不等的杠杆比例非法提供证券配资服务，并收取每月1.1%至1.6%不等的配资利息和每笔交易万分之三至十不等的手续费。截至案发，共非法获利200余万元。逐渐，李某已不满足于场外配资服务手续费带来的不法利益，萌生了使用证券账户，依靠资金和持股优势操纵证券市场牟利的念头。李某指使公司经理邱某组建了一个10余人的操盘交易团队，在上海租借多处房屋，向他人租借500余个证券账户，使用70余台电脑，先后集中资金优势、持股优势连续买卖3只个股，营造该3只股票交易量巨大的假象，诱导投资人入场投资，由此抬高股票交易价格。期间，李某团伙账面浮盈超2亿元。目前，上海警方已对李某等50余名犯罪嫌疑人以涉嫌操纵证券市场罪、非法经营罪依法移送检察机关审查起诉，对杨某以非国家工作人员受贿罪依法移送检察机关审查起诉。图片来源：新民晚报据第一财经记者了解，李跃宗是一名“85后”，其控盘资金规模可能达到几十亿元。“在配资行业里，李跃宗控制的资产规模算比较大的。”知情人士透露。此外，李跃宗还有一些实业资产，比如夜总会等资产。他控制的益家资本管理有限公司旗下两只产品，2020年三季出现在朗博科技和金力泰前十大股东名单中。据知情人士介绍，除了益家资本，李跃宗旗下还有一家平台公司——上海美春资产管理有限公司（下称“美春资产”），为李跃宗个人独资公司。值得注意的是，上海警方通告还有一个细节：为了缩减个股流通盘，达到以更少资金操纵市场的目的，李某等人还通过他人介绍，结识了某资管产品经理杨某，以支付190余万元好处费的方式，买通杨某利用职务便利，用控制的资产管理产品证券账户，买入并持有某只股票67.3万余股、共计3000万元，帮助李某锁仓股票。2020年7月，朗博科技股价自29元启动，至2021年11月27日崩盘前夕，股价最高涨至68元。金力泰的股价也基本复制了朗博科技的走势，其股价自6月末的6.5元左右启动，最高涨至崩盘前的近25元，5个月不到，涨幅近三倍。据知情人士透露，李跃宗被控制后，资本市场马上有反应，“有消息知道了，操盘的配资大佬被抓”，朗博科技和金力泰两只股票，在随后短短十几个交易日股价分别下跌62%和50%。金力泰实际控制人刘少林更是在李被控制后不久，因“合同诈骗罪”被警方控制。目前，上海警方已对李某等50余名犯罪嫌疑人以涉嫌操纵证券市场罪、非法经营罪依法移送检察机关审查起诉，对杨某以非国家工作人员受贿罪依法移送检察机关审查起诉。2020年末，据第一财经记者的独家报道，除李跃宗外，浙江合誉控股有限公司以及浙江复数控股有限公司等知名配资公司被清查，而他们的经营规模有的超过百亿。...

前几天，烟草圈出了个大事。华宝股份的实控人朱林瑶因为涉及违法问题被立案调查。说句实在话，这事还挺严重的。为啥这么说呢？一般来讲，民企老板跟监察机关是扯不上关系的。因为他们主要盯的都是端铁饭碗的人，如果老板涉案，多数离不开权钱交易之类的黑幕。而且华宝股份涉及的是最有钱的烟草行业，在这两年烟草系统不断动荡的背景下，这个消息就显得更耐人寻味了。2021年8月，湖南中烟党组成员、副总经理刘建福涉嫌严重违纪违法，主动投案；2020年10月，湖南中烟党组书记、总经理卢平涉嫌严重违纪违法，接受纪律审查和监察调查。这些公司都是华宝的客户。眼看着市场上猜疑声四起，公司赶忙站出来做了个澄清，大意就是虽然公司主席、首席执行官、执行董事及控股股东朱林瑶被查，但是生产经营一切正常，希望大家不要落井下石下场砸盘。至于这样的说法有没有说服力，看股价就知道了——朱林瑶旗下有两家上市公司，一个是在港股的华宝国际，一个是在A股的华宝股份。就在1月24日当天，这俩难兄难弟一个暴跌66%、一个跌了20%封死在跌停板上。有时候吧，你还真不能怪股民薄情。要知道烟草属于国家垄断行业，靠烟用香料起家的华宝就属于那种依附参天大树的藤蔓，虽说能用味道“笼络住”老烟民，但很难主宰自己的命运。加上朱老板又一直以低调形象示人，就连专门搞富豪排行、亲自把她写进榜单中的胡润本人，都对她的情况知之甚少。久而久之，更是把低调搞成了神秘。（图源：华宝国际官网）因为太神秘，所以这事到底能坏到什么程度大家都不好预测，那还是先把股票抛了再说吧。不过考虑到她开挂一般的发家过程，低调还真是挺有必要。公开资料说，朱林瑶家境一般，但上世纪90年代的时候，刚刚20多岁的朱林瑶就在北京开了公司，做起了香精香料贸易。一般人20多岁才刚刚参加工作，而人家直接就下海当起了老板，这魄力确实挺不一般。不过说句实话，香精生意再好、也撑不起朱老板大几百亿的身价。这玩意的上下限都被钉死了，往上吧，是国外的几大香精巨头，拼研发、拼技术都没戏；往下吧，是国内的一堆竞争者，随便挖几个骨干、买点资料和设备，就能架起来一条像模像样的生产线。香精主要分三类，食用、日用和烟草，前两个都是大红海，后一个肯定暴利，但是门槛那不是一般的高。可刚出茅庐的朱林瑶就盯上了更垄断、更暴利的烟草香精。不过，这钱也不是那么好赚的。虽说香烟离不开香精，但市场里谁说了算是显而易见的。在这个暗流涌动的地方，没人脉、没家族支持，就是再能干的花木兰也是镇不住魑魅魍魉的，直到朱林瑶遇到了自己的丈夫林国文。说起来，林国文也是个厉害角色。作为土生土长的广东电白人，他在香料化工行业里有着得天独厚的优势。要知道，在国家烟草专卖局指定的20多家烟草专用香料厂家中，电白人经营的多达16家。正所谓老乡见老乡、两眼泪汪汪，有啥难事是一个电话搞不定的？有意思的是，婚后的朱林瑶没有退居幕后化身富太太，反而当仁不让地接起了一整摊家族事业，倒是那个曾在广东电白香精圈里呼风唤雨的林国文，渐渐消失在了人们的视野中。事后看来，这个决策堪称英明。在双方经营头脑和人脉的强强联合下，华宝逐渐缠到了烟草这棵大树的伞盖上。● 2001年，华宝与红塔集团合资成立的云南天宏，成为红塔旗下玉溪等香烟品牌的主要供应商；● 2003年，华宝与颐中集团合资成立的青岛华宝，成为颐中旗下哈德门等香烟品牌的主要供应商；● 2005年，华宝又收购广州华芳51%的股权，剩余49%由中国烟草总公司广东省公司持有……● 等到了2006年，朱林瑶将旗下香精香料业务打包注入上市公司，华宝国际正式登陆港交所。也就是在那一年里，朱林瑶以86.6亿的身家杀入福布斯中国富豪榜，成了名副其实的粤西女首富。目前，包括中烟在内的十大卷烟公司都是华宝国际的最终客户，像什么红梅、白沙、红河、黄果树、双喜等香烟品牌，那抽起来更是一嘴的华宝味儿。最夸张的时候，网上还流传着这么一个段子：假如华宝关门了，那抽高档烟的烟民就该拍桌子了——这烟的味道不对劲，假烟！对20岁下海经商、锋芒之盛让富豪老公退居幕后的朱林瑶来说，上市只是手段、而非终点。除了能搞定大国企，朱林瑶割韭菜的功夫也让香港人吃够了苦，送了她个外号“抽水女王”。也是，股票和市值都是虚的，只有拿到手的现金才最实际。上市之初，朱林瑶实际持有的华宝股份比例高达74.9%，此后四年，华宝国际的股价飙涨10倍，朱老板一路套现，到2010年，持股比例下降至不到40%，有人统计了下，合计到手95亿港元。套现就算了，2015年股灾之后，华宝股价大跌，到了2016年11月，朱林瑶发了个公告，说要私有化。当时股价3.02，很便宜，她给出的价格是3.3，这个溢价太少了，投资者肯定不乐意卖，没关系，这一点也不妨碍朱林瑶合理合法买股票。但她买的很慢，股价也没涨，到了2017年1月底，朱老板持有的股票依然不符合私有化的要求，但是她持有的股票又到了73.8%的水平。香港投资者才搞明白，这私有化就是个幌子吧，私有化最终不了了之，但股权可是又合法合规地物归原主了！之后四年，华宝的股价从3块多涨到20多块，翻了七八倍，财技真高。光玩港股也不够劲，下一步就该折腾A股了。2018年3月，华宝股份又带着拆出来的香精业务跑到创业板上了市，一时间也掀起了不少波浪。有意思的是，这家公司的注册地址竟然不在他们发家的上海，而是选在了千里之外的西藏拉萨。至于具体原因实在是无从知晓，对身价几百亿的朱老板来说，总不能是为了争取税收优惠、以及占个高考名额吧？搞不好，人家还真是想为祖国的西部大开发事业添砖加瓦。（资料来源：天眼查）等到了这两年，一直低调的朱老板好似嗅到了危险信号一般，套现、抽水的步伐愈发加快。上市的时候，他们募资23亿，6.49亿是补充流动资金，剩下的投入项目，但是进展缓慢。仅仅一年之后，华宝股份说要分红了，怎么分呢？每10股派发40元现金股利，算下来派送现金24.63亿元，创下当时A股分红之最。这比募资的钱还多，换句话说，从股民那募的钱全分了……有人说，分红也是回报投资者，有问题吗？根据公开资料，朱林瑶间接持有华宝国际73.60%，而华宝国际持有华烽中国100%，华烽中国持有华宝股份81.1%，也就是说，朱林瑶持有接近60%的华宝股份，这么大手笔的分红，谁是最大受益者不用说了。现在想来，恐怕一切都早有预兆，静待调查结果吧。...

1月25日，网传一段对话显示，证监会找“三中一华”（中信、中金、中信建投、华泰）开会，要求全部降薪30%。另称，东方证券本应春节前发奖金，领导私下通知说先不发了。此对话一出，引起二级市场从业者高度关注，亦引发了该对话中所称的二级市场从业者的“焦虑”。不过，上述传闻涉及的多家券商从业者对21世纪经济报道记者表示，公司内部没有听说过相关事情。亦有东方证券员工“实锤”辟谣称，东方证券从来不在节前发年终奖，反而是新董事长上任第一年，大家的预期是薪酬体系会比较稳定。本月中旬，因中泰证券非银首席在小红书晒工资单引发的负面舆情，导致了证券业协会向内外资证券公司们纷纷下发了行业薪酬调研的通知。随后，在当前共同富裕主基调的背景下，有关券业人员是否会面临降薪的话题，一直成为讨论焦点。除券商员工降薪的传闻外，另有传闻称监管在拉公募基金的5年收入和基金经理们的银行流水，也可能降薪。...

年报业绩预告火热披露中，对于刚刚易主的股票而言，投资者要格外注意业绩爆雷的风险，因为不排除新主采用财务大洗澡的做法，让此前的烂账一次计提够，未来轻装上阵。财务大洗澡，简单地说就是把公司该亏的不该亏的、该计提的和不该计提的，全部计入年度业绩，通过一次巨额账面亏损，达到今后轻装上阵的目的。财务大洗澡一般出现在几种情况下，一是当上市公司已经亏损一年，第二年业绩注定亏损的时候，此时上市公司往往通过财务大洗澡来保证第三年的扭亏为盈。二是当出现重大系统性风险的时候，例如全球金融危机、新冠疫情，此时公司可以把亏损的原因推给外部原因，从而避免投资者和股东的吐槽。而本栏要说的是另一种情况，即当公司控制权易主的时候，新主不认旧主的账，过往不管真的假的，有风险没风险的，只要是能计提的全部计提，这样一来就能够在自己的经营时间内取得相对较好的成绩，也能把公司扭亏为盈的功劳揽在自己身上。所以说，易主公司进行财务大洗澡也是存在动机的。至于亏损的原因，公司自然不能说是因为易主，大概率疫情的变化会成为一个常用的借口。既然疫情是大家都认可的现实，那么个别公司就有机会把很多年前的财务造假、资金亏空、收不回来的应收款等诸多老毛病全都借疫情之名洗白，就算投资者不认可这些，也可以推到以前的公司管理层身上，这样一下子把历史的问题都算到2021年的账上，不明真相的投资者也只能信以为真，这样一来，公司的历史全部洗白，黑锅全部让疫情和前任管理层背了，对公司大股东、高管来说，一定是一件好事。所以本栏建议投资者，对于2021年亏损特别严重的上市公司，尤其是那些刚刚更换了实际控制人的公司，投资者还是要认真分析它究竟有多少真实的亏损，如果确认公司属于财务大洗澡，也应该在合适的价格优先选择用脚投票，毕竟持有这样公司的股票，风险还是很大的，哪怕它已经完成了财务大洗澡，将来也还会出现这样或者那样新的风险。本栏建议投资者，对于高股价的财务大洗澡行为，投资者也要警惕，因为财务大洗澡之后往往会有一季报、半年报的良好业绩，此时不排除投机资金趁机出逃的可能，所以投资者也要警惕这种成色不足的利好陷阱。对于监管层来说，一定要监管从严，毕竟把多年旧账都放在2021年度并非无迹可寻，如果审计机构能够严格把关，本栏相信这种财务大洗澡的行为大概率是可以避免的。...

一、引言随着人体重要器官终末期衰竭率的激增，医学界迫切需要一种能够有效修复和恢复受损器官的创新治疗方法。此外，器官移植领域面临的挑战在于最佳捐赠者器官短缺和匹配的困难。近年来组织工程在再生受损组织方面取得了显著成就，并引起了临床移植医生和研究人员的广泛关注。组织工程被认为是一种可能的手段，用于解决临床对活体器官日益增长的需求以及解决活体器官移植的局限性。细胞、支架和生物/ 生化因子一般被称为基于组织工程的再生医学策略的“构建模块”的基本要素。理想的组织工程生物活性支架将为细胞、生物活性因子和周围组织之间的相互作用提供平台。此外，支架为细胞提供物理支撑并控制因子的释放。Charles W. Hull于1986年首次提出三维（3D）打印技术。3D打印是一种由计算机辅助设计模型来构建物体的制造过程。与传统制造（如铸造和锻造工艺）相比，3D打印是指通过逐层增加材料的方式将数字模型制造成3D实体物件或支架的过程，属于增材制造技术的一种。生物打印技术可通过设计有利于细胞生长的支架微观结构以及调节生物活性因子的分布满足组织再生需求，使其变得越来越有吸引力。打印材料、细胞和打印设备/方法是3D生物打印技术中最重要的三个因素。根据美国材料与试验协会标准（F2792），3D打印技术分为光聚合成型、材料喷射成型、材料挤出成型、粉末床融化、黏结剂喷射、层压和直接能量沉积等8种打印技术。在细胞活力和可打印性方面，基于光聚合的打印方法相较于其他类型的生物打印方法具有许多优势，如室温下能够快速固化、高保真打印以及温和的反应过程。通过调节光强、曝光时间和照射面积，该打印方法可以方便地控制打印结构和速度。在各种生物打印方法中，有4种方法被广泛应用于光固化生物打印：喷墨打印、挤出式打印、立体光刻印刷和数字光固化。生物墨水是生物打印中的打印前体，通常是基于包含细胞的热敏或光聚合材料。它作为细胞载体，能够确保打印成型中的精确定位、避免打印过程中细胞机械损伤和保护打印后材料形成的有利于细胞生长的微环境。在众多的打印材料中，水凝胶是一类通过化学键或物理力形成的3D网络聚合物。它可以在水中膨胀，但不会溶于水。一些水凝胶显示出类似于天然细胞外基质（ECM）的可渗透结构。这种结构为细胞增殖提供了优越的3D微环境。鉴于这些特性，许多类型的水凝胶都可以应用在组织工程的各个领域。聚合物链之间会发生两种交联：化学交联和物理交联。不同的交联方法对水凝胶的凝胶动力学以及性质会产生不同的影响。物理交联的水凝胶主要依靠分子间作用力、氢键和其他弱相互作用力。化学交联的水凝胶则由共价键形成，相比物理交联的水凝胶强度更高。在化学交联方法中，光聚合因其独特的性能而备受关注。光聚合是获得共价交联水凝胶的一种简单、干净且方便的方法。光聚合可以在空间和时间上有效地控制水凝胶的形成和结构。目前，光聚合主要是用紫外线（UV）来实现的，但细胞在暴露期间可能会受损。相比之下，当将紫外线换成可见光时，水凝胶体系则拥有更高的细胞相容性和更广泛的应用前景。此外，可见光具有更高的穿透深度，这使得水凝胶的结构更均匀。可见光交联水凝胶已在组织工程、3D 细胞封装和药物输送等众多领域得到广泛的研究和应用。在本文中，我们简要讨论了可应用于可见光诱导生物打印的3D生物打印技术及设备的操作原理和特点（表 1）。然后，系统概述了可见光交联生物墨水，包括交联机制和可见光引发剂，并重点介绍了它们在生物医学中的应用。最后，讨论了生物打印和可见光交联水凝胶所面临的挑战，并且对发展前景与发展方向进行了展望。表1 可见光诱导的生物打印方法：SLA: stereolithography; DLP: digital light processing.二、光诱导 3D 生物打印法（一）基于喷墨技术的生物打印喷墨打印源于商业的2D喷墨打印技术，该技术将载有细胞的生物墨水滴落并沉积到预定区域，形成预设的形状。从喷嘴喷射到基板上的液滴通常是由热驱动或压电驱动产生的，如图1所示。热驱动通过加热元件产生液滴，在2 μs内使生物墨水过热，因此高温（如300 ℃）不会影响细胞活力。压电驱动可快速调节电压，迫使生物墨水通过压电材料排出液滴。生物墨水的物理和化学凝胶过程可以与打印过程同时发生，以保证印刷保真度。由于液滴体积小（直径为10~50 μm）且喷射速度很快（每分钟高达10 000个液滴），所以基于喷墨技术的打印可确保高打印分辨率（低于50 μm）和较快的打印速度。此外，打印后的细胞活力可以超过80%。然而，基于喷墨技术的生物打印的一个缺点是该技术仅限于使用低黏度生物墨水，因为高黏度生物墨水往往会堵塞喷嘴，导致高剪切应力。因此，基于喷墨技术的生物打印在生物墨水的材料和细胞浓度的选择方面有限制。此外，构造大而复杂的3D结构也是一项挑战。Acosta-Vélez等开发了一种药物片剂，该药物可以在30 s内在可见光下通过喷墨打印制造出来。使用可见光系统而没有使用紫外线，是因为后者会影响药物的稳定性。图1 喷墨生物打印示意图。经Elsevier许可转载自参考文献，©2018（二）基于挤压技术的生物打印基于挤压技术的打印是用于制造支架的最常见的增材制造方法之一。挤压由气动、活塞驱动和螺杆驱动系统控制。与基于喷墨打印的情况不同，挤压过程的压力更方便控制，因而生物墨水的黏度可选范围更广（30 ~ 6 × 107MPa·s）。也就是说，尽管在活细胞支持方面受到限制，但该技术可选的材料更加多样化。根据挤压过程的基本理论，基于挤压技术的打印方法主要的缺点是针头大小导致的分辨率低和打印速度慢。当前生物打印应用的挤压式打印技术的分辨率可以达到100 μm。当将光交联生物墨水应用于基于挤压的生物打印时，光学设备位置的设置至关重要。光固化过程可以在挤压之前（预交联）、之后（后交联）或过程中（原位交联时）进行，如图2所示。Ouyang等的研究表明，预交联会导致挤压力过高且不一致、结构不均一和细胞活力低（约47%）。尽管后交联可以提高细胞活力且降低挤压力，但生物墨水在稳定之前就流动了，因此无法保持细丝结构。当用透光毛细管替换针头时，水凝胶可以在沉积之前交联（用紫外线或可见光进行原位交联），从而使打印更具高保真度且有相对较高的细胞活力（超过95%）。通过调整水凝胶浓度，在基于挤压的生物打印中，后交联在可见光下能够实现比在紫外线下更高的保真度，并确保高细胞活力（超过90%）。图2 三种挤出式生物打印示意图。经Wiley许可，转载自参考文献，©2017（三）立体光刻印刷技术和数字光固化立体光刻印刷（SLA）与数字光固化（DLP）具有相似的成型机制。SLA是使用数字微镜阵列来控制打印区域每个像素光强度的打印方法之一。在SLA打印过程中，激光以点对点的方式投射到液体感光材料上以形成固化层。在第一层固化后，平台会上升一定高度，之后对第二层进行光交联。重复此操作，直到打印出完整的形状[图3 （a）]。SLA不需要通过喷嘴挤出，并且比基于挤压的打印更快、更准确且具有更高的分辨率（< 100 μm）。一般来说，SLA生物打印使用紫外线作为光源。由于紫外线在生物打印过程中会使细胞受损，因此该方法具有一定的局限性。Wang等开发了一种可见光诱导的基于SLA的生物打印法，并将其与基于曙红Y（EY）的光引发剂一起使用，以制造聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和甲基丙烯酸明胶（GelMA）的复合水凝胶。该方法所达到的分辨率为50 μm，细胞能够存活至少5 d，且细胞活力达85%。DLP生物打印类似于基于SLA的打印法，不同之处在于它通过投影仪来固化层图像而不是以点的形式将光投射到光聚合材料上[图3（b）]。DLP的打印速度高于SLA，尤其是在打印较大的物体时更为明显。然而，受限于数字光镜的投影面积和分辨率，与SLA相比，DLP的可打印区域变少了。因此，DLP 方法通常只用于打印小的物体。Lim等探索了丝素蛋白（SF）水凝胶的3D DLP打印分辨率。他们在X方向获得了66 μm的分辨率，在Z方向获得了146 μm的分辨率。这表明该方法能够高精度地打印复杂结构（如埃菲尔铁塔）。Lim等开发了一种可见光诱导的DLP系统。该系统实现了50 μm的分辨率和超过90%的细胞活力。DLP是一种高效的逐层打印法。Kelly等基于DLP方法提出了更新一代的制造方法，通过将光敏聚合物预聚液在动态演化的光场中旋转来进行光聚合而生成打印结构[图3（c）]。这种方法可以允许打印更大体积的物体，并且比普通的DLP 方法打印速度快几个数量级。Bernal等使用可见光（405 nm）介导的体积式生物3D打印技术[图3 （d）]打印厘米级的复杂结构（如有血管嵌入的复杂骨小梁结构和复杂的半月板结构），且其中包覆的细胞存活率很高（> 85%），打印的整体时间只需要几秒到几十秒。这些方法见表1。图3 SLA（a）和DLP（b）生物打印方法示意图。经Elsevier许可，转载自参考文献，©2012。（c）转轴式立体光刻打印示意图。经Science许可，转载自参考文献，©2019。（d）转轴式生物3D打印物料平台。经Wiley许可转载自参考文献，©2019（四）可见光交联材料1. 可见光引发剂大多数可见光交联的生物墨水都需要光引发剂来引发。光引发剂的类型和暴露于可见光中的持续时间会影响细胞活力和光引发效率。因此，选择可见光引发剂时需要考虑吸收光谱、水溶性、产生自由基的能力和稳定性。根据聚合的活性物质，可见光引发剂可分为自由基光引发剂和阳离子光引发剂两种。然而，阳离子光引发剂在聚合开始时会产生质子酸，因此不能应用于生物医学领域。由此可知，可见光交联水凝胶主要依赖于可见光引发的自由基聚合。自由基光引发剂可分为I 型光引发剂（单组分热解）和II型光引发剂（光敏剂/ 共引发光引发剂）。I型光引发剂吸收入射光子，并在光作用下可以裂解为两个自由基。然而，在可见光区域内可选的I型光引发剂较少，通常使用苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂（LAP）作为光引发剂。相比之下，II型光引发剂有更加多样化的替代品，它们从共引发剂中提取氢以生成二级自由基。目前，钌吡啶络合物、EY和樟脑醌（CQ）引起了学者的关注并被广泛应用于组织工程。在可见光交联水凝胶系统中，引发剂的细胞毒性和吸收光谱对于封装细胞尤为重要。常用的可见光引发剂见表2。表2 可见光引发剂的类型 ：FR: fluorescein; RF: riboflavin; HA-Tyr: hyaluronic acid-tyramine; MeHA: methacrylated hyaluronic acid; MeGC: methacrylated glycol chitosan; Gtn-HPA: gelatin-hydroxyphenylpropionic acid; hMSC: human marrow stromal cell. [Ru(II)(bpy)3]2+: tris(2,2′-bipyridyl)dichlororuthenium(II) hexahydrate.CyQuant细胞增殖直接检测法（CyQuant direct cell proliferation assay method）表明，随着LAP浓度的增加，人原发性肾小管上皮细胞（hRPTEC）的存活率虽然略有下降，但仍然能满足生物相容性的标准。Lin 等在早期工作中开发了一种由LAP光引发剂引发的 GelMA水凝胶，并在其中搭载了人骨髓间充质干细胞（MSC），在凝胶中该干细胞具有长期的细胞活力、增殖能力超过90 d，并且细胞形态良好。虽然LAP可以通过吸收近紫外线蓝光（405 nm）的能量而产生自由基，但是用这种产生近紫外线蓝光元件使得生物打印设备的成本很高，因此这种类型的设备在成本上并没有明显优于目前的紫外生物打印系统。这种强烈的近紫外线蓝光对哺乳动物细胞有害并会破坏细胞生命活动的进程。CQ、荧光素和核黄素（RF）具有相似的吸收光谱（在 400 nm和500 nm之间）。利用甲基丙烯酸乙二醇壳聚糖（MeGC）水凝胶对这几种引发剂进行细胞毒性测试，实验结果表明，RF引发的壳聚糖水凝胶机械强度最高、细胞毒性最低。此外，胶凝时间和细胞呈负相关。Donnelly等开发了一种RF引发的酪胺取代透明质酸（HA-Tyr）水凝胶，并将其覆盖在TC-28a2软骨细胞上，一天后，超过99%的细胞仍然存活。在可见光引发剂中，EY比其他的引发剂具有更多的优势。EY是高度水溶性的，在大约515 nm处有一个吸收峰，并且细胞毒性很低。EY和LAP对肝祖细胞HepaRG表现出相似的细胞相容性。值得注意的是，与LAP相比，在由EY引发的明胶水凝胶中，肝脏相关基因的表达程度相对更好。Gwon等研究证明，人脂肪间充质干细胞在肝素修饰的透明质酸（HA）水凝胶中能够有效生长和增殖（细胞活力为95%）。此外，水凝胶可以支持脂肪来源的间充质干细胞的3D结构舒展以及成脂分化。Kerscher等证明，EY可以在 1 min内引发低密度的GelMA水凝胶聚合成胶，并能够促进高效的心肌细胞分化。在分化的第8天，水凝胶会自发性收缩，同时相关基因的表达、凝胶收缩的同步性、频率、速度都随时间而变化。钌吡啶络合物[Ru(II)(bpy)3]2+/硫酸钠（SPS）系统也显示出独特的优势。[Ru(II)(bpy)3]2+/SPS可缓减聚合过程中氧的抑制作用，从而提高3D生物打印时垂直方向的保真度。3D生物打印虽然广泛用于打印复杂结构的水凝胶，但在打印过程中维持垂直方向上的结构和保持水平方向上的精度仍具有挑战性。一些研究表明，氧气抑制效应直接影响3D生物打印的光固化打印保真度和水凝胶结构。由于氧气会影响自由基的存在，自由基会与氧气发生反应，并转化为过氧化氢自由基，而过氧化氢自由基不能与不饱和键发生反应。同时，过氧化氢自由基会减少系统中质子的数量，形成氢过氧化物或醇类，使共价交联的形成受阻。这些反应会导致水凝胶的成型结构不充分，从而影响层与层之间的堆叠和垂直方向的印刷保真度。为了解决这个问题，Lim等应用了[Ru(II)(bpy)3]2+/SPS引发的可见光3D打印，与I2959 引发的紫外线3D打印相比较，前者减轻了氧气抑制多孔生物膜构建的影响（图4），并在21天内可以保持85%的细胞存活率。Al-Abboodi等开发出一种由 [Ru(II)(bpy)3]2+/SPS引发的明胶-羟基苯丙酸（Gtn-HPA）结合水凝胶，该水凝胶也显示出了良好的细胞存活率（超过85%）。图4 紫外线和可见光聚合的GelMA/胶原蛋白（Col）打印支架的结构差异。Vis：可见光；Ru：[Ru(II)(bpy)3]2+。经American Chemical Society许可，转载自参考文献，©2016三、光聚合机制和凝胶化机制光聚合有两种类型：无光引发剂聚合和由光敏剂、光引发剂受光激发而引起聚合。无光引发剂聚合由紫外线直接引发聚合。Farkas等开发了一种无光引发剂的3D 支架。它是在波长为248 nm或308 nm的光下通过准分子激光光固化来制造的。该支架相比由光引发剂引发制造的支架具有更高的细胞活力。然而，这种类型的聚合所需的能量高于单体共价键的能量。此外，在可见光范围内满足这一要求有一定挑战性。因此，它不太可能应用于可见光诱导的聚合领域。可见光下的聚合需要光引发剂。研究中被广泛应用的三种凝胶化机制包括自由基链式聚合机制、硫醇-烯烃“点击”反应机制和光催化的自由基偶联反应机制。凝胶化机制的详细信息如下所述。1. 自由基链式聚合机制合成化学的发展和进步使功能单体和大分子链能够通过各种方法进行改造和合成。此外，可以通过自由基聚合（FRP）的方法来生成光交联生物墨水。如图5所示，FRP过程有三个反应阶段：链引发、链增长和链终止。将引发剂暴露在光下生成自由基后，自由基会与双键反应形成新的自由基。新的自由基进一步与单体上的双键发生反应或形成低聚物，并进一步进行链增长直至链终止。由于甲基丙烯酸酯单体的细胞毒性，适用于FRP的生物墨水是通过向天然或合成的大分子链中引入少量的甲基丙烯酰基团（使用甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸甘油酯或甲基丙烯酰氯）制成的，之后通过选择合适的光引发剂来制作水基光交联生物墨水。自由基聚合机制和凝胶化机制的说明如图5所示。图5 自由基聚合机制和凝胶化机制。hv：光子能2. 硫醇 - 烯烃“点击”反应机制硫醇-烯烃“点击”反应是一种快速、高度选择性的通用方法，用于制备可光交联的水凝胶。19世纪中叶，当Charles Goodyear发现天然橡胶（聚顺式异戊二烯）的硫化时，标志着经典的硫醇化学出现了。此后，学界对巯基/乙烯基聚合的机理、动力学特征和特性进行了广泛的研究。巯基/自由基光聚合的自由基增长机制与乙烯基自由基链的生长机制不同。此外，巯基单体相当于交联剂。巯基-烯烃反应不受空气中氧抑制的影响，可快速实现光聚合。因此，光引发剂的使用量较少。此外，形成的硫醚键可以增强材料的强度。引发剂活化后，从巯基中提取质子形成硫基自由基。之后，硫基自由基与乙烯基键发生反应。该反应会形成硫醚键和碳中心自由基，它们可以生成另一个硫基自由基。巯基-烯烃反应会持续至可反应部分耗尽为止。与富含电子的乙烯基单体（如降冰片烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯或共轭双烯）的反应涉及乙烯基单体的均聚反应以及巯基和乙烯基之间的共聚反应（图6）。图6 硫醇-烯烃“点击”反应机制。hv：光子能3. 光催化的自由基偶联反应这类反应通常需要含酚羟基化合物的参与，如酪胺。此外，钌[Ru(II)]和EY常被用作该反应的可见光引发剂。不同的光引发剂在反应中有不同的引发机理。[Ru(II)(bpy)3]2+在可见光下被光氧化成[Ru(III)(bpy)3]3+。然后，活化的Ru(III)从酚羟基中吸引一个电子。这就生成了一种可以进攻多种其他基团的自由基，如图 7（b）所示。然而，基态EY吸收光子后转变为单重态（1EO），之后通过系统间的交叉转换为长寿命的三重态（3EO*）。能量在氧气存在时用于形成单态氧（1O2）。然后，单态氧与酚羟基反应生成维持交联的自由基，如图7（c）所示。实现这一反应的常用策略是用含有酚羟基的分子修饰聚合物。Sakai等通过用酪胺修饰海藻酸盐成功地开发了一种生物墨水。这种墨水在普通台灯的照射下，10 s内就能完成凝胶化。图7 光催化的自由基偶联反应的机理。（a）钌的引发机理；（b）EY的引发机理；（c）光催化的自由基偶联反应机理4. 可见光交联的材料光聚合材料主要分为天然衍生材料和合成材料。让材料具有光聚合能力最常见的方法是用含有双键的化合物，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、共轭二烯和酪胺修饰特定的侧基或端基。常见的光聚合材料类型及改性方法见表3。表3 光聚合材料的特点及应用 ：Gelatin-FA: furfurylamine-conjugated gelatin; Gel-NB: gelatin norbornene; Gel-SH: thiolated gelatin; Hpp-GC: chitosan 3-(4-hydroxyphenyl) propionic acid conjugate; MeHA: methacrylated hyaluronic acid; NorHA: norbornene functionalized hyaluronic acid; SFMA: methacrylated SF; Alg-Norb: norbornene functionalized alginate; Alg-Ph: phenolic hydroxyl functionalized alginate; PEG: polyethylene glycol; NorPEG: norbornene-terminated PEG; PVA: polyvinyl alcohol; PVAMA: methacrylated PVA; Ala: alanine; Gly: glycine; Pro: proline; Arg: arginine; Glu: glutamic acid; Hyp: hydroxyproline.5. 天然衍生材料细胞周围由复杂的结构和多种功能性大分子组成，称作细胞外基质（ECM）。天然材料来源于有机体中的多糖和蛋白质。明胶、胶原蛋白等天然材料大多具有优越的细胞响应性和细胞黏附性，并可在体内降解。此外，天然材料价格低廉且可再生，但存在降解速率高、净化工艺复杂、机械性能差等缺点。明胶是一种从动物组织中分离出来的动物蛋白，通过胶原蛋白的热变性制备而成，其中胶原蛋白是含有18种氨基酸的多肽的多相聚集。考虑到明胶的结构，明胶具有功能单体改性的潜力，并且不会显著降低其细胞相容性。Lin等介绍了可降解的明胶水凝胶包裹的人骨髓间充质干细胞，它们具有持久的活力、增殖能力（超过90 d）和良好的完整性。2000年，Van Den Bulcke等首先开发了可光聚合的明胶甲基丙烯酰衍生物GelMA，并申请了专利。该衍生物由（羟基）-赖氨酸和鸟氨酸侧链上的伯胺与甲基丙烯酸酐反应得到。在低温下（< 25 ℃），GelMA预聚液可以在链之间形成氢键从而增加溶液的黏度。这有助于达到3D 打印挤出工艺的黏度需求。GelMA作为一种独立材料或通过与其他材料复合共同交联形成水凝胶，在生物打印领域得到了广泛的应用。除了GelMA外，还开发了几种类似修饰方法的可光交联明胶衍生物。Mazaki等开发了一种呋喃胺共轭明胶，它可以通过可见光交联，同时又可以在体外支持骨髓间充质干细胞的软骨分化进程。壳聚糖是一种多糖，由自然界中广泛存在的几丁质（虾壳、蟹壳等）经过脱乙酰作用得到，化学名称为聚葡萄糖胺（1-4）-2-氨基-β-D-葡萄糖。由于其具有抗菌活性，壳聚糖已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于医用伤口敷料。就其化学性质而言，氢键的存在会降低壳聚糖在水中的溶解度。壳聚糖中丰富的基团，如酰胺基，为修饰局部性质提供了许多机会。壳聚糖可与甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酸甘油酯反应，形成可光聚合的壳聚糖衍生物。这种衍生物可用于制备生物活性载体和生物墨水。透明质酸是一种由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺结构单元组成的天然糖胺多糖。透明质酸通常以阴离子形式存在，广泛分布于结缔组织、上皮组织和神经组织。透明质酸的每个单体都有活性基团修饰位点。因此，研究人员对现有合成透明质酸大分子单体衍生物，如甲基丙烯酰透明质酸和降冰片烯功能化透明质酸的化学方法进行了改进。就其在细胞外基质中的作用而言，透明质酸表现出高亲水性和细胞相容性，以支持细胞增殖、迁移和分化。Gwon等研究表明来自人脂肪的间充质干细胞在肝素修饰的透明质酸水凝胶中生长和增殖状况良好。在细胞培养过程中，可以观察到几种功能标记的蛋白的分泌和其协同作用。Hinton等利用甲基丙烯酸酯化透明质酸（MeHA）、胶原蛋白等软材料，测试了一种基于挤压的新型生物打印方法（悬浮支撑自由打印法），该方法在生物打印天然材料中展现出巨大的应用潜力。丝素蛋白（SF）是一种从蚕丝中提取的不溶性蛋白。SF有三条分子链：轻链、重链和糖蛋白P25。重链和轻链之间通过二硫键连接。此外，它们再与糖蛋白P25通过非共价作用结合。由于其无毒、免疫原性低、降解率低，SF可用于创面敷料、酶固定化基质、血管修复体和结构种植体。经改性后的SF也可应用于生物打印。Kim等开发了一种改性的甲基丙烯酸缩水甘油酯SF生物墨水。它可以构建心脏、血管、脑、气管、耳朵等高度复杂的器官结构，具有优秀的结构稳定性和可靠的生物相容性。海藻酸盐是一种阴离子多糖，是由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按（1→4）键连接而成的长链聚合物。海藻酸盐具有优越的生物相容性、低毒性、低成本和方便凝胶化等特性，适用于生物打印。一般来说，海藻酸盐的生物打印过程涉及二价阳离子（Ca2+等）的添加。然而，普通海藻酸盐水凝胶在体外培养过程中迅速失去这些机械性能（9天内失去约40%）。此外，它们的细胞黏附位点不足。如果海藻酸单体的羧基与2-氨基乙甲丙烯酸酯（AEMA）反应，得到的甲基丙烯酸酯化的海藻酸钠进行光交联并改善其机械性能。降冰片烯功能化海藻酸盐可在较低浓度（质量分数为2%）下实现打印，并保持比纯离子交联打印更稳定的3D结构。6. 合成材料与天然材料相比，合成材料的生物活性不足，但由于控制了化学和生物官能团，它们的化学和机械性能具有可重复性、稳定性和可调性。聚乙二醇（PEG），又称聚环氧乙烯或聚氧乙烯，是乙二醇的线型合成聚醚，具有亲水性。PEG的末端官能团及其高度可控的分子量使其末端官能团及合成物可以被修饰成四臂或八臂，从而增加了材料的多样性。PEG应用于组织工程的主要优点包括结构和力学性能可调、生物相容性、亲水性、低细胞毒性和非免疫原性。由于PEG是不可降解的，对细胞没有足够的黏附位点，通常与其他材料或多肽混合制成生物墨水。Bal等使用几种多肽来抑制PEG水凝胶（由 EY引发），以此观察水凝胶中间充质干细胞和受体的结合如何影响胰岛中胰岛素的分泌。聚乙烯醇（PVA）是一种亲水性线性合成乙醇均聚物。大量的侧羟基为生物分子提供了附着位点和修饰的可能。由PVA及其衍生物制备的水凝胶，因化学性质可调节而得到了广泛的应用。纯PVA水凝胶无法供细胞长期生长：从第1天到第14天，MSC细胞活力从87%下降到71%。与 GelMA结合后，第14天时细胞活力可达92%。四、可见光诱导的 3D 生物打印应用1. 组织工程3D生物打印主要用于组织工程和再生医学。最终目标是制造人造组织替代品，进而构建人造器官。然而，目前还无法形成一种功能完整的人工组织替代品用于体内。因此，为了实现这一目标，主要研究集中在模拟体内条件的体外模型。为了实现体外模型的制造，研究人员需要高打印分辨率来模拟体外组织的复杂结构。Wang等开发了一种基于SLA的可见光诱导生物打印系统，用EY制备 PEGDA和GelMA水凝胶。垂直3D结构的分辨率为50 μm [图8（a）]，NIH 3T3成纤维细胞活力为85%且保持了至少5 d。Bertlein等的研究表明，可见光 + [Ru(II) (bpy)3]2+/SPS体系比紫外线 + I2959体系具有更高的保真度[图8（b）、（c）]和能维持更长时间的（3周）细胞活力。Lim等还开发了一种用于DLP生物打印的载细胞丙烯酸甲酯聚（乙烯醇）（PVAMA）/明胶甲基丙烯酰氯（GelMA）生物墨水。它能够以高分辨率（25~50 μm）对复杂结构进行生物打印[图8（d）]。它还能使装载的细胞在14d内的存活率高达90%。图8（a）可见光诱导立体光刻法制备水凝胶结构。转载自参考文献，经IOP Science许可，©2015。（b）GelMA/Col水凝胶打印的具有连通孔的3D 结构。转载自参考文献，经American Chemical Society许可，©2016。（c）不同引发剂引发的GelMA/Col水凝胶厚度变化比例。Ru：[Ru(II)(bpy)3]2+。转载自参考文献，经American Chemical Society许可，©2016。（d）螺旋二十四面体，展现打印的复杂程度。*：P < 0.05。转载自参考文献，经IOP Science许可，©2019除了高分辨率外，打印结构中细胞增殖、黏附和分化的状态也很重要。Wang等也开发了EY/GelMA 水凝胶体系，该体系在打印图案的第5天形成了3D细胞网络（这揭示了研究细胞生长形态的潜在好处），如图 9（a）所示。Sakai等的研究表明，人脂肪间充质干细胞在酪氨酸化的透明质酸/明胶打印结构中装载25 d 后，Nanog、Oct-4和Sox-2基因显著上调（是第1天的2~3倍）。这表明人脂肪间充质干细胞保持了多能性。Lim等证实PVAMA/GelMA水凝胶支持间充质干细胞成骨和成软骨分化。Ouyang等报道了将降冰片烯修饰的透明质酸水凝胶用于包覆MSC。经过56 d的软骨形成培养后，组织学分析证实了被包裹的MSC可以产生糖胺聚糖（GAG）和胶原蛋白。Petta等最近介绍了一种通过酶和可见光交联的双交联透明质酸生物墨水。在挤压生物打印过程中，它在低取代条件下表现出柔性剪切细化性能，而且它保留了主要结构和性质，使人骨髓间充质干细胞、软骨细胞、人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase, hTERT）成纤维细胞得以培养，并恢复其3D形态。制备由不同细胞和材料组成的多层结构是模拟皮肤结构的关键要求。DLP生物打印可以逐层形成类似于皮肤含有水凝胶的细胞。Kwak等用可见光诱导的 DLP开发了SF/PEG复合水凝胶作为人造皮肤模型。在保持较高的细胞存活率的同时，水凝胶表面在6周时形成致密的角蛋白层，如图9（b）所示。心脏是人类最重要的器官之一，复杂的结构和多细胞的相互作用决定了心脏的功能。为了研究心肌细胞和成纤维细胞在体内的相互作用，Kumar等使用呋喃明胶和RF打印含有C2C12成肌细胞和STO成纤维细胞的多层薄片。在培养和孵育过程中，不同的细胞水凝胶层在交界处并没有分开，而是因细胞间的相互作用结合在一起[图9（c）]。Kumar等也开发了一种纤维蛋白-明胶生物墨水，用于心肌细胞和心脏成纤维细胞的共培养和偶联。此外，免疫化学数据显示，两种类型的细胞之间通过Connexin43黏附连接实现了异细胞偶联，这对细胞相互作用至关重要。功能齐全的人工器官重建离不开血管化网络的构建。生物3D打印技术是一种构建血管结构的有效方法。Sakai等使用[Ru(II)(bpy)3]2+/SPS来聚合经过酪胺化修饰的海藻酸盐生物墨水，成功打印出一个包含直径为1 mm的可灌注的光滑螺旋腔的凝胶方块。这种凝胶方块也为以后在体外构建包含血管网的复杂3D细胞培养结构打下基础，如图9（d）所示。图9（a）3D生物打印水凝胶中细胞微丝网络荧光染色图。转载自参考文献，经American Chemical Society许可，©2018。（b）3D打印包载成纤维细胞的SF/PEG水凝胶表明形成的角蛋白层。转载自参考文献，经Elsevier许可，©2019。（c）STO成纤维细胞与C2C12成肌细胞共培养界面。MyoD1：肌原性调节蛋白。转载自参考文献，经Wiley许可，©2019。（d）3D打印水凝胶中空可灌流的螺旋导管结构（直径为1 mm）。转载自参考文献，经American Chemical Society许可，©20182. 药物输送3D生物打印技术，特别是基于喷墨打印技术，已被应用于药物输送治疗。3D生物打印技术为传统片剂制造技术提供了一个可行的替代方案：根据基因组和病理生理学特征定制个性化剂型。此外，利用生物打印技术可以方便地设计片剂的形状，从而控制药物的释放。如由紫外线交联PEGDA和N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）制成的药片，通过3D喷墨打印来控制用于治疗高血压和心力衰竭的卡维地洛的释放。然而，紫外线会影响活性药物成分的稳定性。可见光诱导喷墨生物打印是一种更有效的方法。Acosta-Vélez 等使用喷墨生物打印技术研发了一种含有亲水性罗匹尼罗的可见光交联降冰片烯修饰透明质酸片剂，用于治疗帕金森病和不安腿综合征。在酸性条件下，罗匹尼罗在15 min内释放60%，适用于口服药物。Acosta-Vélez等开发了一种含有奈普生的经EY引发的可见光固化的PEGDA片剂，该片剂根据配方中 PEGDA的含量以及固化生物墨水的光照时间来控制其释放。四、结论、挑战和展望光聚合水凝胶得到了广泛的研究。本文综述了可见光固化3D生物打印方法及可见光引发的光聚合水凝胶的研究现状，总结了引发剂的类型及其活化机理，并研究了从自由基聚合到硫醇-烯烃“点击”反应的直接和间接光诱导反应。本文还综述了近年来可见光交联水凝胶在组织工程中的几种常见生物医学应用。然而，可见光诱导的3D生物打印体系和相应的水凝胶仍具有更多的潜在应用领域。在过去的几年里，3D生物打印技术取得了显著的进步。由于其发展潜力和应用多样性，光固化3D生物打印技术得到了广泛的研究和发展。光固化3D生物打印技术的发展趋势引人注目。生物打印领域的一些共同挑战必须得到解决。其中包含：①打印设备，特别是打印分辨率、印刷保真度和微观结构复制；②细胞活力，涉及细胞营养和供氧；③生物墨水性能，包括物理强度和生物相容性。此外，在可见光诱导的3D生物打印领域，我们还必须解决光聚合速度和打印结构保真度的问题。这些问题可以通过改善光聚合水凝胶的性能来实现。可见光交联材料比紫外线诱导的光聚合水凝胶具有更好的性能和更高的应用潜力。虽然可见光比紫外线的细胞毒性低，但它也有局限性。普通可见光引发剂的活化一般需要共引发剂和共单体的存在。例如，EY活化需要三乙醇胺作为共引发剂，NVP作为共单体。因为它们需要在相对较高的浓度下进行，而且由于共引发剂的细胞毒性，它们的应用受到了限制。应该在不增加细胞毒性的情况下，通过提高凝胶效率来克服这一缺点。解决这一问题的方法之一是提高光强或减少含有多官能团的链。成功克服这些问题后，可见光诱导的3D生物打印可以有效地集成到组织工程中。3D生物打印和组织工程在方法和材料方面取得了相当大的进展。可见光交联水凝胶可以像紫外线交联水凝胶一样快速地进行光聚合，从而实现适当的机械强度和所需的空间结构。因此，这些水凝胶已经成为3D生物打印和组织工程的通用生物材料平台。近年来的进展赋予了可见光交联水凝胶诸多优点，如与不同类型细胞的高细胞相容性、通过结构调节强度和更廉价的交联装置。此外，可见光生物打印还有许多潜在的应用领域，如疾病模型和药物筛选。与在培养皿中培养相比，生物打印技术能更方便地在体外观察细胞在3D空间内的动态通信行为。水凝胶模拟ECM的组成，可以精确模拟体内的动态变化以及自然组织的功能。此外，光聚合水凝胶在空间布局上的微观结构设计和调整也更加方便。总体而言，可见光诱导的生物打印对未来的组织再生和生物医学工程具有很高的价值。改编原文：Zizhuo Zheng, David Eglin, Mauro Alini, Geoff R. Richards, Ling Qin, Yuxiao Lai.Visible Light-Induced 3D Bioprinting Technologies and Corresponding Bioink Materials for Tissue Engineering: A Review[J].Engineering,2021,7(7):966-978....